Vědci popsali proces přinášející naději pro léčbu genetických onemocnění

Přestože přenos genetické výbavy mezi buňkami je přísně regulovaný, i „buněčný tesař se někdy utne“ a udělá fatální chybu, která vede ke vzniku genetických onemocnění. Takovou chybou je například vytvoření signálu pro předčasné ukončení syntézy životně důležitého proteinu – jako by se nechtěně vloudila tečka doprostřed věty. Vědci z Mikrobiologického ústavu AV ČR pronikli do jádra molekulárního procesu, který by se dal v budoucnu využít k léčbě nemocí způsobených tzv. nesmyslnými kodony. Výsledky publikoval prestižní časopis Nature Structural & Molecular Biology.

Vědci z Mikrobiologického ústavu AV ČR ve studii popisují, jak by bylo možné s pomocí upravených molekul tRNA odstranit onu „nechtěnou tečku“, a dokončit tím syntézu zmutovaných klíčových proteinů. Významně tak rozšířili chápání způsobu, kterým lze opravit chybné proteiny.

Složité dekódování a překlad

Genetická informace uložená v DNA se přepisuje do mRNA, která ji přenáší z jádra do cytoplazmy. Zde se mRNA setkává s ribozomem, jenž funguje jako vyladěný molekulární dekodér: překládá čtyřpísmenový kód mRNA na dvacetipísmenový jazyk bílkovin v procesu zvaném translace (překlad). Tento překlad umožňují molekuly transferové RNA (tRNA), jež ribozomu slouží jako výkladový slovník.

tRNA se mimo jiné podílejí i na procesu tzv. programovaného pročítání terminačního (ukončovacího) kodonu. Ten umožní, aby pokračovala syntéza proteinu, která by za normálních okolností již skončila.

„Aby syntéza proteinů pokračovala, musejí ty tRNA, které mají antikodony podobné terminačním kodonům, přelstít tzv. ukončovací proteinové faktory a začlenit se místo nich do ribozomálního dekódovacího centra tak, aby syntéza proteinů mohla dále pokračovat. Tedy tak, aby nedošlo k jejímu ukončení,“ vysvětluje Leoš Shivaya Valášek, vedoucí Laboratoře regulace genové exprese Mikrobiologického ústavu AV ČR, která se tímto procesem už řadu let zabývá.

Všemocné kontakty

Ne všechny tRNA ale tohle dokážou. Vědci z Mikrobiologického ústavu AV ČR nyní ukázali, že ty, které umí přelstít ukončovací faktory, utvářejí důležité kontakty s některými ribozomálními proteiny, jež tvoří dekódovací místo. Tyto kontakty jim pak umožní vytvořit natolik stabilní vazbu, že ji terminační faktory nenaruší a syntéza bílkovin tak může pokračovat dál.

„Toho by mělo jít využít pro vývoj léčebných postupů právě u nemocí způsobených nesmyslnými kodony. U těchto nemocí je hlavním problémem předčasně ukončená syntéza konkrétního klíčového proteinu. Cíleně upravené tRNA, u kterých budeme vědět, že se v dekódovacím místě stabilně ‚zahnízdí‘, by měly velmi účinně a cíleně potlačit ukončení překladu a umožnit dokončení syntézy celého proteinu,“ vysvětluje Petra Miletínová z Mikrobiologického ústavu AV ČR.

„Velkou výhodou tohoto přístupu je, že buňka molekuly tRNA velmi dobře zná, je na nich závislá. Jako terapeutikum bychom tedy do těla nevnášeli nic cizorodého, takže bychom neměli aktivovat imunitní odpověď,“ dodává Leoš Shivaya Valášek.

Od laboratorního stolu je cesta dlouhá

Nově popsaná zjištění otevírají dosud neprobádaný směr v biologii tRNA, který by mohl usnadnit návrh geneticky upravených tRNA se specificky pozměněnými dekódovacími schopnostmi pro léčení mnoha genetických onemocnění. Cesta ke konkrétnímu pacientovi je ale ještě dlouhá.

„I když jsme se my i naši zahraniční kolegové dostali už poměrně daleko, stále zbývá celá řada nevyřešených otázek. Například jak zajistit, že se speciálně upravené tRNA v těle dostanou přesně na místo určení, tedy k nejvíce postiženým tkáním či orgánům,“ říká Zuzana Pavlíková z Mikrobiologického ústavu AV ČR.

„Vyřešit se musí také stabilita takovýchto léčiv, dlouhodobost jejich účinku, univerzalita jejich použití pro různé typy těchto onemocnění,“ doplňuje Leoš Shivaya Valášek. „Další, zatím jen zpola vyřešenou otázkou je vliv těchto speciálně upravených tRNA na řádné ukončení syntézy proteinů všude tam, kde je to naprosto nezbytné, tj. na konci genetické informace všech ostatních genů,“ zdůrazňuje vědec.

Na základě této a předchozích studií experti z Mikrobiologického ústavu AV ČR společně s českými a zahraničními kolegy podali velký ERC grant, jehož náplní je právě řešení těchto a dalších klíčových otázek, které se vynořují mezi laboratorními modely a klinickou praxí.

Kontakt:

Leoš Shivaya Valášek
Mikrobiologický ústav AV ČR
valasekl@biomed.cas.cz

Mechanismus účinného pročítání terminačních signálů. Pouze ty tRNA, které jsou schopné vázat se na vybrané ribozomální proteiny tvořící jeho dekódovací centrum, např. eS25 a eS30, se stabilně v tomto centru „zahnízdí“. A i když je ribozom připraven syntézu ukončit, přítomnost těchto speciálních rti-tRNA předčasnému ukončení zabrání, umožní ribozomu pokračovat dál a syntézu celého proteinu dokončit.

Přečtěte si také

• Novinky z výzkumu černých děr na tiskové konferenci NASA s českou účastí
• Řasa roku 2025: nově objevená Draparnaldia erecta pomůže objasnit evoluci
• Zběsilý tanec obřích exoplanet
• Nové poznatky důležité pro zdraví buněk produkujících inzulin ve slinivce
• Český vědec se poprvé dostal do vedení EUCARPIA
• 70 let rozvoje průmyslu a poznání: ÚFE slaví výročí založení
• Novou „vánoční“ kometu objevil Čech, jméno dostane za pár dní
• Triky přírody: vědci odhalují, jak vznikají nová antibiotika
• Pomoc, hokej a pivo spojují, politika občany ČR rozděluje
• Více než 140 států světa schválilo zprávy o souvislostech mezi společností a přírodou