Není stres jako stres – i odpověď buňky na něj má různé formy

Dosud se mělo za to, že široká škála různých typů stresu spouští v buňkách savců jednu jedinou, tzv. integrovanou stresovou odpověď (ISR). Vědci z Mikrobiologického ústavu AV ČR nyní přispěli do studie publikované v časopise Nature, která prokázala, že tato stresová odpověď má jednu donedávna neznámou odnož. Výsledky jsou klíčové pro hledání léčebných terapií u některých vzácných geneticky podmíněných onemocnění, jako jsou např. leukodystrofie, u nichž je narušena právě jen tato nově objevená odnož ISR.

Pro vyvážený růst a vývoj zdravé buňky je nezbytná syntéza bílkovin (tzv. translace), která v podstatě nemůže fungovat bez translačního iniciačního faktoru eIF2B. Ve stresované buňce je ale syntéza bílkovin rychle potlačena, mimo jiné i proto, aby si buňka udržela energetickou rovnováhu a rychle se na zdraví ohrožující stres adaptovala.

Klasická integrovaná stresová odpověď (ISR, Integrated Stress Response) vypíná a současně přeprogramovává translaci během několika minut tím, že potlačuje aktivitu zmíněného faktoru elF2B. Děje se tak prostřednictvím fosforylace, metabolické reakce, při které se na danou sloučeninu naváže jedna nebo více molekul fosfátu, partnerského faktoru eIF2; fosforylace je alfou a omegou celé signalizace. Toto potlačení však paradoxně vyvolá syntézu hlavního protistresového proteinu ATF4, který buňce buď zprostředkuje adaptaci na daný stress, nebo ji připraví na programovanou buněčnou smrt, aby organismu nemohla škodit. Mimochodem, novou, komplexnější cestu vzniku ATF4 popsali vědci z Mikrobiologického ústavu AV ČR v loňském roce v časopise Cell Reports (psali jsme o tom zde).

„Velkou záhadou ale zůstávalo, co se děje např. u leukodystrofií, tedy u skupiny geneticky podmíněných chorob, které se kvůli poruchám metabolismu projevují morfologickými změnami bílé hmoty centrálního nervového systému,“ říká vedoucí laboratoře Leoš Shivaya Valášek z Mikrobiologického ústavu AV ČR. „U těchto vzácných onemocnění totiž také dochází k potlačení funkce eIF2B, ale stává se tak v důsledku mutací, a nikoli působením stresu, tedy bez aktivace klíčového signálu ve formě fosforylace eIF2,“ vysvětluje Leoš Valášek.

„Rozpolcená“ stresová odpověď

Zásadní a relativně „jednoduchou“ otázkou tedy bylo, jestli se i v nestresovaných buňkách pacientů, u nichž je funkce eIF2B nedostatečná, syntéza bílkovin přeprogramuje za pomoci hlavního stresového proteinu ATF4 či nikoli. V článku v časopise Nature mezinárodní tým vědců popsal dosud neznámý mechanismus, který spouští pouze snížená aktivita eIF2B a který byl příhodně nazván „rozpolcená“ stresová odpověď (split-ISR), neboť se de facto o stresovou odpověď nejedná.

„Ukázalo se, že tato odpověď rovněž aktivuje ATF4, avšak jiným způsobem než klasická ISR, což má za následek i jiný způsob přeprogramování translace. Mění se hlavně syntéza celé řady metabolických genů, což vede k zásadním metabolickým změnám potřebným k udržení buněčné bioenergetické rovnováhy,“ dodává vědec.

Tato revoluční práce tak vyvrací dosud převládající představu, že integrovaná stresová odpověď je jediným mechanismem, který se v buňce aktivuje bez ohledu na typ nebo trvání stresu a/nebo buněčný kontext. U zdravých buněk se rozpolcená ISR spouští při mírném stresu způsobeném např. mírnou hypoglykemií, zatímco při silném stresu (tj. úplné deprivaci glukózy) je nahrazena klasickou ISR. Z toho vyplývá, že se bude muset změnit obecně přijímaný názor, podle něhož tato nově objevená plasticita integrované stresové odpovědi poskytuje savčím buňkám flexibilitu při přizpůsobování jejich reakce na základě intenzity stresu.

Leukodystrofie – jak na ně?

Již delší dobu je známo, že aktivitu eIF2B potlačují mutace u lidských leukodystrofií, geneticky podmíněných chorob, např. u nemoci mizející bílé hmoty (VWMD). Nízká aktivita eIF2B činí postižené nervové buňky (konkrétně oligodendrocyty a astrocyty) zranitelnými vůči různým stresorům.

Nová zjištění zatím na otázku „Jak na leukodystrofie“ odpověď neznají, ale poukazují na skutečný problém, který tyto nemoci způsobuje.

„Ukazuje se, že výsledkem nově objevené metabolické adaptace spouštěné touto nově zjištěnou dráhou je syntéza látek, které mají neuro-ochranný charakter. Znamená to, že postižené buňky dělají, co je v jejich silách, aby změnou svého metabolismu vyspravily značně pochroumané ochranné obaly nervových vláken a současně potlačily zánětlivé reakce a hromadění reaktivních forem kyslíku,“ doplňuje Leoš Valášek.

Kontakt:

Leoš Shivaya Valášek
Mikrobiologický ústav AV ČR
valasekl@biomed.cas.cz

Regulace syntézy proteinů bez stresu, za stresu a v rámci leukodystrofií přes translační faktory eIF2 a eIF2B prostřednictvím syntézy hlavního protistresového proteinu ATF4. Created in BioRender. Valasek, L. (2025) https://BioRender.com/g08p138.

Přečtěte si také

• Prachotřenka nečekaná – nápadný lišejník, kterého si donedávna nikdo nevšiml
• Sloučenina, která „neexistuje“, napoví, jak syntetizovat nestabilní molekuly
• Meruňky může letos opět poškodit mráz, podesáté za 12 let
• Ve třech maďarských obcích je více sýčků než v celé České republice
• Horizontální mitochondriální transfer je klíčový proces v biologii nádorů
• Vědění ve věku nedůvěry a postavení vědy v současném světě
• Odstranění překážek v práci může přinést 10 miliard do veřejných rozpočtů ročně
• Czech-BioImaging už 10 let přináší špičkové technologie české vědě i průmyslu
• Akademický sněm dnes zvolí nové širší vedení Akademie věd
• Cílená léčba cukrovky: nová sloučenina chrání kostní buňky